Annable melakonkan watak sebagai mahasiswa penutur bahasa Sepanyol dalam Kindergarten Cop pada usia 5 tahun. Beliau kemudian membintangi siri TV South Beach dan October Road. Beliau menjayakan peranan utama dalam filem Lifetime Reckless Behavior: Caught on Tape, dan Cloverfield,[2] serta penampilan dalam filem komedi Walk Hard, dan juga filem The Unborn.

Pada tahun 2011, beliau memegang watak sebagai seorang jururawat bernama Annie Miller di musim kelima Brothers & Sisters.[3] Annable melakonkan watak Melanie Garcia dalam siri komedi Breaking News sebagai pelakon tetap di musim pertamanya yang muncul sebagai pelakon undangan dalam musim seterusnya.[4][5] Beliau berlakon dalam siri TV House sebagai Dr. Jessica Adams, dan terus kekal bersama siri itu sehingga Mei 2012.[6]

Pada Mac 2014, Annable memegang watak sebagai Trudy Cooper dalam siri ABC The Astronaut Wives Club.[7]

Pada tahun 2017, beliau menjadi salah seorang pelakon utama dari siri CW Supergirl sebagai Samantha Arias.[8]